“跨界学者”格尔利希：发现蛋白质掌控细胞核“门户”的奥秘

发布日期 2022年10月13日

许琦敏/文汇报

蛋白质是生命的物质基础，蕴含着生命活动的奥秘。人类有23对染色体，染色体是细胞核的基因图谱，负责编码催化生命活动的蛋白质的所有信息。要想制造出这些蛋白质分子，细胞核内外就要进行物质的交流。德国生物化学家迪尔克·格尔利希就是破译这一神秘“对话”的关键人物。今天，他因“对于蛋白质在细胞质和细胞核之间运输的机理及其选择性的关键发现”获得首届世界顶尖科学家协会奖“生命科学或医学奖”。

近八年来，格尔利希的论文被各国科学家持续高引用，并呈现逐年上升的趋势。如今，蛋白质在胶状质结构内转运机制的研究已深刻影响相关基础研究并拓展到了临床应用。

发现凝胶状蛋白质，开创细胞生物学研究热点

在很长一段时间里，科学家对细胞核如何把控“门户”不甚了解。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员朱学良解释，细胞核被双层核膜包裹，核膜上有孔洞与外界联通。在格尔利希之前，有很多科学家对核膜孔进行了研究，把很多细致的结构都描绘出来了，但都无法真正展示核膜孔的工作机制。

这一研究的难点在于，核膜孔上的“把门人”是一些核膜孔蛋白质上没有固定结构的区域形成的凝胶状分子网络。2006年前后，格尔利希首次识别出了它们，并且真正清晰展示了核膜孔控制物质进出的机制——这种凝胶状网络就“堵”在核膜孔上，但其内部充满各种孔隙，只有符合孔隙要求的分子才能迅速通过。

顶科协奖“生命科学或医学奖”遴选委员会主席、2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼教授说，此前，学界已公认质膜和细胞核之间的蛋白质运输存在选择性，但对于其选择机制与通过机制尚不明确。格尔利希第一个发现了负责识别核蛋白信号并产生相互作用的输入蛋白，并在开启独立研究后，持续获得多项基础性发现，从而彻底改变该领域的研究。

“格尔利希的一系列研究从根本上解释了蛋白质如何进出核膜，他用相分离的方法来证明这一‘把门’机制，这在当时也是非常新颖的视角。”朱学良说，近年来，相分离——生物大分子从溶解状态聚集成液滴或凝胶状的物理现象，也成为细胞生物学的一个热点。科学家从中认识到，细胞内一些被称作“无膜细胞器”的超大分子复合物，就是通过相分离的方式形成并行使重要功能的。

谢克曼认为，可形成凝胶状的核孔复合体胶状相态的发现，真正凸显了格尔利希工作的原创性，“正是这种胶状质，实现了RNA分子和小蛋白分子在细胞质内的选择性运输与通过（核孔）。”

钟情多学科融合研究，不断尝试跨界新突破

这位对科研孜孜不倦的科学家，对于多学科融合研究有着浓厚的兴趣。核运输研究需要对细胞生物学有更深入的了解，而他的核蛋白研究则融合了结构生物学、核细胞质运输和受体等多种学科元素。

中国科学院院士、美国工程院外籍院士杨卫透露，格尔利希的最新研究进展是从羊驼体内发现新冠病毒抗体，比现有纳米抗体效力高1000倍。格尔利希表示，这种新抗体首次同时拥有出色的稳定性，以及对新冠病毒多种突变体的出色疗效。

当代科学的外延正是通过多学科、跨学科的融合拓展所实现，新发现、新技术、新方案应运而生。格尔利希参与的另一项联合研究，是要在未来五六年中，阐明肌肉形成和功能的分子细节。这一研究计划获得了欧洲研究理事会高达1100万欧元的罕见高额资助。

肌肉由肌肉纤维束组成，每根纤维包含数百条肌肉纤维。肌肉收缩受到大量蛋白质相互作用的微妙结构控制，如果这些成分放错了位置或不能正确配合，就会出现严重的肌肉或心脏疾病。

近年来，该联盟的合作伙伴已经对肌肉发育和功能的分子过程有了突破性认识。“为确保骨骼肌或是心肌在整个生命过程中正常运作，必须定期进行维护。但是，我们还不知道这到底是如何运作的。”格尔利希解释，这就是为何调查并比较年轻、年老肌肉的组成和结构如此重要。

格尔利希参与这个项目，也是为了与同行共同追求跨学科的融合创新，将定量蛋白质组学、纳米抗体工程，与超分辨率光镜、电子低温层析，以及果蝇、斑马鱼和小鼠的肌群动力学的生化与功能基因分析等结合起来，在分子水平上为肌肉细胞的结构提供新见解，并最终有助于更好地了解肌肉疾病，并开发出创新药物来应对肌肉和老化问题。